Dược lý Dextromethorphan

Dược lực học

Dextromethorphan (and metabolite)[19][20][21][22]
Site	DXM	DXO	Species	Ref
<abbr about="#mwt82" data-mw="{"parts":[{"template":{"target":{"wt":"abbr","href":"./Template:Abbr"},"params":{"1":{"wt":"NMDAR"},"2":{"wt":"N-Methyl-D-aspartate receptor"}},"i":0}}]}" data-ve-no-generated-contents="true" id="mwuA" title="N-Methyl-D-aspartate receptor" typeof="mw:Transclusion mw:ExpandedAttrs">NMDAR</abbr><br id="mwuQ"><br>(MK-801)	2,120–8,945	486–906	Rat	[20]
σ<sub id="mwxw">1</sub>	142–652	118–481	Rat	[20]
σ<sub id="mw1A">2</sub>	11,060–22,864	11,325–15,582	Rat	[20]
MOR	1,280 ND	420 >1,000	Rat Human	[20] [23]
DOR	11,500	34,700	Rat	[20]
KOR	7,000	5,950	Rat	[20]
SERT	23–40	401–484	Rat	[20]
NET	≥240	≥340	Rat	[20]
DAT	>1,000	>1,000	Rat	[20]
5-HT<sub id="mwASo">1A</sub>	>1,000	>1,000	Rat	[20]
5-HT<sub id="mwATU">1B</sub>/<sub id="mwATg">1D</sub>	61% at 1 μM	54% at 1 μM	Rat	[20]
5-HT<sub id="mwAUc">2A</sub>	>1,000	>1,000	Rat	[20]
α<sub id="mwAVE">1</sub>	>1,000	>1,000	Rat	[20]
α<sub id="mwAVw">2</sub>	60% at 1 μM	>1,000	Rat	[20]
β	>1,000	35% at 1 μM	Rat	[20]
D<sub id="mwAXQ">2</sub>	>1,000	>1,000	Rat	[20]
H<sub id="mwAX8">1</sub>	>1,000	95% at 1 μM	Rat	[20]
mAChRs	>1,000	100% at 1 μM	Rat	[20]
nAChRs	700–8,900 (IC<sub id="mwAaE">50</sub>)	1,300–29,600 (IC50)	Rat	[20]
VDSCs	>50,000 (IC50)	ND	Rat	[24][25]
Values are Ki (nM), unless otherwise noted. The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Dextromethorphan đã được tìm thấy để sở hữu các hành động sau (<1 μM) sử dụng mô chuột:[20][26]

Chất đối vận không cạnh tranh của thụ thể NMDA thông qua trang MK-801 / PCP [26]
Chất chủ vận thụ thể Sigma σ 1
Thuốc chủ vận thụ thể io-Opioid
Thuốc chẹn SERT và NET (ví dụ, serotonin-norepinephrine tái hấp thu chất ức chế)
Điều chế allosteric âm tính của thụ thể acetylcholine nicotinic
Ligand của serotonin 5-HT1B / 1D, histamine H1, alpha 2 -adrenergic, và thụ thể acetylcholine muscarinic

Thay vì hoạt động như một chất đối kháng thụ thể NMDA trực tiếp, dextromethorphan hoạt động như một tiền chất của chất chuyển hóa mạnh hơn nhiều dextrorphan, và đây là chất trung gian thực sự của các hiệu ứng phân ly.[27] Vai trò nào, nếu có, (+) - 3-methoxymorphinan, chất chuyển hóa chính khác của dextromethorphan, đóng vai trò không hoàn toàn rõ ràng.[28]

Dược động học

Sau khi uống, dextromethorphan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nơi nó xâm nhập vào máu và vượt qua hàng rào máu não. [ cần dẫn nguồn ]Ở liều điều trị, dextromethorphan hoạt động tập trung (có nghĩa là nó tác động lên não) trái ngược với cục bộ (trên đường hô hấp). Nó nâng ngưỡng ho, mà không ức chế hoạt động đường mật. Dextromethorphan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và được chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt động dextrorphan trong gan nhờ enzyme cytochrom P450 CYP2D6. Liều trung bình cần thiết cho liệu pháp chống ho hiệu quả là từ 10 đến 45 mg, tùy thuộc vào từng cá nhân. Hiệp hội Nghiên cứu Ho Quốc tế khuyến cáo "một liều thuốc đầu tiên đầy đủ là 60 mg ở người lớn và liều lặp lại nên không thường xuyên thay vì qds được khuyến nghị." [29]

DXM có chu kỳ bán rã khoảng 4 giờ ở những cá nhân có kiểu hình chuyển hóa rộng rãi; con số này tăng lên khoảng 13 giờ khi DXM được dùng kết hợp với quinidine.[22] Thời gian tác dụng sau khi uống là khoảng ba đến tám giờ đối với dextromethorphan hydrobromide và 10 đến 12 giờ đối với dextromethorphan polistirex. Khoảng một phần mười dân số da trắng có ít hoặc không có hoạt động enzyme CYP2D6, dẫn đến nồng độ thuốc cao kéo dài.[29]

Chuyển hóa

Con đường chuyển hóa chính cho sự thoái hóa DXM được xúc tác bởi cytochrom P450 monooxygenase (CYP3A4 và CYP2D6) và UDP-glucuronosyl-transferase (UGT).[30]

Lần đầu tiên đi qua tĩnh mạch cửa gan dẫn đến một số thuốc được chuyển hóa bởi O-demethylation thành một chất chuyển hóa hoạt động của dextromethorphan được gọi là dextrorphan (DXO). DXO là dẫn xuất 3-hydroxy của dextromethorphan. Hoạt động trị liệu của dextromethorphan được cho là do cả thuốc và chất chuyển hóa này gây ra. Dextromethorphan cũng trải qua N-demethylation (thành 3-methoxymorphinan hoặc MEM),[31] và liên hợp một phần với axit glucuronic và ion sunfat. Vài giờ sau khi điều trị bằng dextromethorphan, (ở người) các chất chuyển hóa (+) - 3-hydroxy-N-methylmorphinan, (+) - 3-morphinan và dấu vết của thuốc không thay đổi có thể phát hiện được trong nước tiểu.[13]

Một chất xúc tác chuyển hóa chính có liên quan là enzyme cytochrom P450 được gọi là 2D6, hoặc CYP2D6. Một phần đáng kể của dân số bị thiếu hụt chức năng của enzyme này và được gọi là chất chuyển hóa CYP2D6 kém. O-demethylation DXM thành DXO đóng góp ít nhất 80% DXO được hình thành trong quá trình chuyển hóa DXM.[31] Vì CYP2D6 là một con đường trao đổi chất chính trong việc bất hoạt dextromethorphan, thời gian tác dụng và tác dụng của dextromethorphan có thể tăng gấp ba lần trong các chất chuyển hóa kém như vậy.[32] Trong một nghiên cứu trên 252 người Mỹ, 84,3% được phát hiện là chất chuyển hóa "nhanh" (rộng rãi), 6,8% là chất chuyển hóa "trung gian" và 8,8% là chất chuyển hóa "chậm" của DXM.[33] Một số alen cho CYP2D6 đã được biết đến, bao gồm một số biến thể hoàn toàn không hoạt động. Sự phân bố các alen không đồng đều giữa các nhóm dân tộc.

Một số lượng lớn các loại thuốc là chất ức chế mạnh CYP2D6. Một số loại thuốc được biết là ức chế CYP2D6 bao gồm một số SSRI và thuốc chống trầm cảm ba vòng nhất định, một số thuốc chống loạn thần và thuốc chống dị ứng diphnhydramine thường có sẵn. Do đó, tiềm năng tương tác tồn tại giữa dextromethorphan và các thuốc ức chế enzyme này, đặc biệt là trong các chất chuyển hóa chậm. [cần dẫn nguồn] [ cần dẫn nguồn ]DXM cũng được chuyển hóa bởi CYP3A4. N-demethylation chủ yếu được thực hiện bởi CYP3A4, đóng góp vào ít nhất 90% MEM được hình thành như một chất chuyển hóa chính của DXM.[31]

Một số enzyme CYP khác được coi là con đường nhỏ của quá trình chuyển hóa DXM. CYP2B6 thực sự hiệu quả hơn CYP3A4 khi khử N của DXM, nhưng, vì một cá nhân trung bình có hàm lượng CYP2B6 thấp hơn nhiều so với CYP3A4, hầu hết việc khử N của DXM được xúc tác bởi CYP3A4.[31]